John Updike 1932. március 18-án született a pennsylvaniai Readingben. Az apja ősei holland származásuak voltak, a bevándorlást követően a mai New Yorkban telepedtek le, és a családnevük Opdyck volt. John apja, Wesley Russell Updike matematika tanár volt a helyi középiskolában, az anyját írói ambíciók fűtötték, sokat írt és olvasott. John Updike a család egyetlen gyerekeként született; halk szavú, kissé bágyadt fiú volt, és gyakran az olvasásba menekült. Anyja jó példát mutatott neki ezen a téren, és buzdította is arra, hogy az olvasással és az írással barátkozzon.
John Updike diákként kiváló tanuló volt, a Harvardon irodalmat tanult, 1954-ben kimagasló eredményekkel végzett. Ebben az évben 
jelent meg első írása is, a The New Yorker magazin közölte le. John gyermekkora óta csodálta a magazint, és arról álmodott, hogy egyszer majd a lap egyik grafikusa lesz. Ezért a Harvard után beiratkozott az Oxford Egyetemre, hogy grafikus diplomát szerezzen.
Először 1953-ban nősült, a felesége, Mary Pennington az Oxfordra is elkísérte. Első gyerekük, Elizabeth 1955-ben született Angliában. Még abban az évben vissza is tértek az Egyesült Államokba, a családdal Manhattanbe költöztek, és John a The New Yorker számára kezdett verseket és novellákat írni. Két évig dolgozott New Yorkban, majd a második gyerekük, David születésekor, 1957-ben a massachusettsi Ipswich-be költöztek, hogy minden idejét az írásnak szentelhesse. A hetvenes években az Egyesült Államok kulturális nagykövete volt, több kortárs szerző mellett ő is védelmébe vette a disszidens Alexander Szolzsenyicint, és arra kérte a szovjet kormányt, hogy hagyja békén az orosz írót. Mary Penningtonnal összesen négy gyerekük született: Elizabeth és a szintén író David után Michael 1959-ben, Miranda pedig 1960-ban jött a világra. A négy gyermek Updike-ot hét unokával örvendeztette meg. Updike és Pennington 1974-ben elváltak. Ezt követően John Bostonba költözött, és rövid ideig a Bostoni Egyetemen tanított. 1977-ben újra megnősült, Martha Ruggles Bernhardot vette feleségül, és annak három gyermekével a massachusettsi Georgetownba költözött. Martha egészen az író haláláig házastársa maradt.
John Updike-ot korának egyik legnagyobb amerikai tollforgatójaként tartják számon. Termékeny író volt, pályája kezdetén azt mondta, hogy évente egy könyvet szándékozik írni. Ehhez tartotta magát. Karrierjét költőként kezdte, első verseskötetét 1958-ban publikálta. Első regényét, az 1959-es Szegényházi vásárt jól fogadta az olvasóközönség és a kritika, a sikeren felbuzdulva nekilátott a másodiknak, amely a híres Nyúl-sorozat első darabja lett.
Élete során több mint huszonöt regényt, számos novellát, verset, mesét és kritikai tanulmányt írt. Egyedi prózai stílusát gazdag szókincs jellemzi. Első munkáira JD Salinger, John Cheever, Marcel Proust, Henry Green, James Joyce és Vladimir Nabokov volt nagy hatással. Regényeiben az amerikai kisváros protestáns középosztályával foglalkozik, témái között gyakori az egyén családi kötelezettségekből és vallási meggyőződésekből fakadó konfliktusa, illetve a házastársi hűtlenség. Több regényét is önéletrajzi ihletésűnek tartják, a Nyúl-sorozatot például részben gyermekkori környezete ihlette, a Párok fiktív városáról pedig többen úgy tartották, hogy azt Ipswich-ről mintázta – bár ez utóbbit Updike tagadta.
Leghíresebb regényei a Nyúl-sorozat öt darabja, az első, a Nyúlcipő 1960-ban született, a legutolsó, a Nyúlfark 2001-ben. Az öt részes regénysorozat címeiben a Nyúl a történetek főszereplőjére, 
Harry Angstromra utal, akinek a Rabbit, azaz a Nyúl a gúnyneve. Nyúl az amerikai átlagpolgár megtestesítője, a sorozat pedig az átlag-Amerika négy évtizedének tükörképe: Nyúl a gimnáziumi kosarazás sikeres éveit követően elvész a kisváros szürke hétköznapjaiban, később felesége hűtlensége miatt érzi zsákutcának az életét, a harmadik részben középkorú és gazdag emberként tér vissza, a negyedikben aztán Updike a sírba teszi a főhősét. Az ötödik részben továbbra is Nyúlról szól a történet, az emlékét itt törvénytelen leánya támasztja fel.
Updike szeretett sorozatokat írni, Bechről, a kitalált zsidó regényíróról három regényt írt. A Bech könyve 1970-es munkája, a tollforgató történetét 1981-ben folytatta a Bech bolyongban, és 1998-ban zárta le a Bech befutban. Ugyanígy vissza-visszatért a Marples családhoz, akikről több novellát írt, és idős korában egyik korai, híres regényének, Az eastwicki boszorkányoknak is megírta a folytatását Az eastwicki özvegyek címmel. Ez volt végül az utolsó könyve.
A kilencvenes évektől több műfajban is kísérletezett: a Memories of the Ford Administration történelmi regény, a Brazíliával a mágikus realizmus területén tett egy utazást, Az idő vége felé sci-fi, a Gertrud és Claudius egy posztmodern regény. Ekkoriban írta meg az Isten velünk vonul című regényét is, amelyet késői pályafutása legsikeresebb művének tartanak. A Falvakban visszatér a számára oly ismerős terepre: New England-i házastársak hűtlenségeiről ír. A 2006-os A terroristában egy buzgó, fiatal, szélsőséges muzulmán történetét meséli el, aki New Jersey-ben nő fel. A média felfigyelt a regényre, de a kritikusok sokat nem beszéltek róla.
Updike rengeteg irodalmi díjat besöpört öt évtizedes munkássága alatt. A Pulitzer-díjat kétszer kapta meg, ezzel rajta kívül csak két másik író büszkélkedhet. Az Egyesült Államok egyik legrangosabb könyvdíját, a Nemzeti Könyvdíjat szintén kétszer ítélték oda neki, ahogyan az O. Henry-díjat és az Ambassador Könyvdíjat is. A National Book Critic Circle-díjat 1981-ben kapta meg, a St. Louis Irodalmi-díjat 1987-ben, a PEN/Malamud-díjat 1988-ban, a National Medal of Artsot 1989-ben vehette át, a PEN/Faulkner-díjjal 2004-ben tüntették ki, a Harvardon pedig díszdoktorrá avatták. Utolsóként a Jefferson Lecture jutalomdíjat kapta meg 2008-ban, ez a létező legmagasabb elismerés az Egyesült Államok kormánya részéről, amivel egy kiváló szellemi teljesítményt díjaznak.
John Updike 2009. január 27-én hunyt el 76 évesen a massachusettsi Danversben, tüdőrákban. Noha többször is emlegették az irodalmi Nobel-díj legnagyobb esélyeseként, a legrangosabb elismerést soha nem kapta meg. Nem úgy, mint egyik regényhőse, Henry Bech, a képzeletbeli zsidó regényíró, aki munkássága és kitartó erőfeszítései jutalmául végül irodalmi Nobel-díjas lett – de csak az egyik Updike-regény lapjain.