A vesztfáliai Münsterből származó felmenőkkel rendelkező író 1922. november 11-én látta meg a napvilágot, a család harmadik gyermekeként. Érettségi után az ithacai Cornell Egyetem biokémia szakára jelentkezett. Tanulmányi évei alatt az egyetemi újság, a Cornell Daily Sun rovatvezetője és felelős szerkesztője lett. Pacifista világnézete ellenére 1943-ban önkéntesként belépett a hadseregbe, az európai hadszíntéren a 106. Gyalogos Hadosztály felderítőjeként vett részt a harcokban. 1944 decemberében az ardenneki csata után német hadifogságba esett. Túlélte Drezda bombázását, az itt átélt borzalom meghatározó élménye és ihletforrása lett későbbi munkásságának. Az emberi gonoszság előidézte apokalipszis Az ötös számú vágóhíd című regényének egyik fő motívuma. 1945. május 22-én őrvezetői rangban szerelt le, Bíbor Szív kitüntetetéssel.
A háború után feleségül vette gyerekkori szerelmét, majd a Chicagói Egyetem antropológia szakára iratkozott be, ahol tanulmányi előmenetele nem minden nehézségtől volt mentes. A Jó és a Rossz váltakozása a természeti népek meséiben (On the Fluctuations between Good and Evil in 
Simple Tales) című diplomamunkáját visszautasították, 25 évre rá a Chicagói Egyetem a Macskabölcső c. regényét disszertációként elfogadta, megadva ezzel a tudományos fokozatot. A kiábrándult Vonnegut 1947-ben a General Electric kutatólaboratóriumába kérte felvételét, ahol a reklám- és propagandaosztályon dolgozott reklámszervezőként és közönségszolgálati levelezőként. A munkahelyén eltöltött időszak alatt vegyes benyomásokat szerzett, egyrészt csodálta a hatékonyan szervezett ipart, másrészt borzalommal töltötte el a gépiesítés előtt álló világ lélekromboló látomása. Munkája hatására kezdett el sci-fi elbeszéléseket írni, a Collier’s 1950. február 11-én jelentette meg első novelláját, A Barnhouse-effektust. Ugyanabban az évben még két elbeszélését sikerült értékesítenie, amelyekért éves fizetését meghaladó összeget kapott, így felmondott a munkahelyén. Az itt szerzett tapasztalatai alapján minden energiájával első regényén kezdett el dolgozni, amely 1952-ben meg is jelent Utópia 14 (későbbi fordításokban Utópia és Gépzongora) címen.
Első három regényét – Utópia 14, A Titán szirénjei, Éj anyánk – fanyalogva fogadták a kritikusok. Vonnegut ebben az időszakban egy bentlakásos iskolában vállalt tanári állást, majd reklámszövegíróként dolgozott. Az 1963-ban megjelent Macskabölcső meghozta számára az első irodalmi sikert. A mű elsősorban az irodalmi underground közegben és az egyetemi ifjúság körében vált népszerűvé. Az áttörést az 1969-ben megjelent Az ötös számú vágóhíd jelentette, amely egy csapásra ismertté tette a nevét a nagyközönség előtt is. A szerző ebben a regényében használta először híressé vált, szarkasztikus, összegző mondatát a halállal kapcsolatban: „Így megy ez.” (angol eredetiben „And so it goes.”). Az 1973-ban megjelent, Bajnokok reggelije c. regényét utolsónak szánta, azonban a kilencvenes évek végéig még nyolc regényt írt. A hetvenes évektől más műfajokban is kipróbálta magát, első, háromfelvonásos darabja, a Happy birthday, Wanda June 142 off-Broadway előadást ért meg. Rajzaiból 1980-ban egyéni kiállítást rendeztek New Yorkban. Több iskolában, egyetemen írás- és irodalomelméletet tanított. „Avégből születtünk a világra, hogy ökörködjünk. Nehogy elhiggyék az ellenkezőjét!” – mondta egy egyetemistáknak tartott előadáson.
Munkásságának első szakaszában (’50-es és ’60-as évek) a magazinoknak írt elbeszéléseit elsősorban megélhetési okokból írta. Sodró lendületű, egyszerre mulattató és elgondolkodtató novelláit nagy népszerűség övezte. Ezek egy része a második világháborús élményeiből táplálkoznak, azonban az elbeszélések javarésze a General Electric vállalatnál eltöltött évek tapasztalatait hasznosítják. Írásaiban egy illúziót vesztett, technikaimádó, elidegenedett társadalom jövőképét festi fel. Korai műveinek nagy része és néhány regénye (Utópia 14, A Titán szirénjei, Macskabölcső, Az ötös számú vágóhíd, Börleszk, A második édenkert, Időomlás) a sci-fi jegyeit viselik magukon, ezért manapság is Vonnegutot többen sci-fi írónak nevezik. Azonban a tudományos-technikai haladás műveinek csak hátteréül szolgál, és ennek az egyénekre valamint a társadalomra gyakorolt hatását igyekszik ábrázolni. Ebből a perspektívából nézve regényei antiutópisztikus társadalomrajzok, civilizációkritikák. Maga az író is elutasította a sci-fi címkét, bár kétségtelenül vonzódott hozzá. Világalkotó képzeletére jellemző, hogy alig olvasható olyan műve, amelyben ne alapítana vallást, vagy ne vázolna fel egy új társadalmi modellt: az Utópia 14 mérnöktársadalma a technikai fejlődést bálványozza; A Titán szirénjeiben a magukra hagyott embereket a „Merőben Közönyös Isten Egyháza” gyűjti felekezetbe; a Macskabölcső San Lorenzo szigetének egyeduralkodó vallása a bokononizmus; a Börleszkben a „Nincs többé magány!” mozgalom szervezi mesterséges nagycsaládokba az amerikaiakat.
Vonnegut 2007. március végén otthonában elesett, a baleset során végzetes agysérülést szenvedett, és április 11-én az esti órákban meghalt.