Szerény körülmények között élő, de a kultúrát igénylő családban született, 1885. február 7.-én egy Sauk Centre (Minnesota) nevű faluban. Apja szigorú fegyelemben nevelte őt és két bátyját. Gyerekkora magányosan telt. Nehezen talált emberi kapcsolatokat, zárkózott és visszahúzódó volt, szabadidejét olvasással és naplóírással töltötte. Nagyon jól tanult, így a középiskola elvégzése után, 1903-tól a színvonalas Yale Egyetemen folytatta tanulmányait ahol olyan egymástól távol álló tantárgyakat hallgatott, mint a történelem, a lélektan vagy a természettudományok. Minden érdekelte és mindenben jártas szeretett volna lenni. Azonban továbbra sem tudott baráti kapcsolatokat kialakítani, modoros, látszólag fontoskodó beszéde és külseje miatt nem sokan szimpatizáltak vele. Voltak ellenben olyanok, akik felismerték tehetségét, és ezekből született egy-két barátság. Az egyetem alatt romantikus versei és rövidebb karcolatai jelentek meg az egyetemi újságban, melynek később szerkesztője is lett. Az egyetemet csak 1908-ban fejezte be, mert időközben munkát vállalt az Upton Sinclair által létrehozott szocialista közösségben, ahol kazánfűtő volt. Kezdetben ő is az utópista szocializmusban látta a társadalom lényegét. Az itt szerzett tapasztalatok is tanulságul szolgáltak számára a társadalmi igények áttekintésére.
A diploma megszerzése után egyik munkától a másikig ment, újságoknak és kiadóvállalatoknak dolgozott, majd New Yorkba költözött, ahol szabadúszó íróként tevékenykedett, később megházasodott. 1915-ben már megjelent egy regénye A sólyom útja címmel. Ekkor még az író kereste magát, kísérletezett.
A világháború utáni általános elkeseredettség azon fiatalok körében, akik átélték a háború értelmetlen kegyetlenkedéseit, egyre nagyobb méreteket öltött. „Elveszett nemzedéknek” nevezték magukat, akik otthon sem érzik jól magukat. Ez az időszak megalapozta az amerikai irodalmat. Ennek a korszaknak volta jelentős képviselője Lewis is, aki első nagy sikerét A Fő utca című regényével aratta. A regény Amerikában mintegy fél millió példányszámban kelt el. Ezt követő, szintén hangos sikert megért regénye a Babbitt volt. Mindkét regénye az amerikaiakról szól, olyan karaktertípusokat ábrázol, mint a sznobok, okostojások, tucatemberek, kicsinyesek. Elfogultság nélkül ír saját hazája népéről, nem istenít, nem magasztal, inkább bírál, de nem ítél el. Regényei Angliában is nagy feltűnést keltettek, a kritika Lewis kitűnő jellemábrázolása mellett, amerikai különlegességet látott műveiben. Munkáit a realizmus jellemzi, a főhősök sokszor gúnyképek, a történet az amerikai társadalom szatírája. Kritikai realizmusa mindent elsöprő.
A hihetetlen sikernek örvendő regények után egy még sikeresebb következett, egy igazi remekmű, az Arrowsmith. A mű egy 
idealista orvosról szól, egy eszményi emberről. Itt már nincs gúnykép, egy emberről mesél, aki nem hajlandó a korrupció előtt meghajolni. A regényéért Pulitzer-díjjal jutalmazták. A díjat minden gondolkodás nélkül visszautasította, mondván, hogy ő nem azt az optimista amerikai életet mutatja be munkáiban, amiért egyébként a díjat adják. Ezután sorra következtek a további jól megírt és érdekes regények, de visszatekintve az Arrowsmith kétségkívül a legszebb és legjobb regénye.
A Dodsworth is egy érdekes regénye, mely 1929-ben jelent meg, s amelyet európai útja során írt. A műben hangot ad azon véleményének, miszerint a gazdaságilag fejlett Amerika mennyivel kezdetlegesebb az ősi kultúrájú Európánál. Ezt követően többet élt Európában, mint Amerikában, viszont regényeinek főhősei továbbra is amerikaiak. Egyik legjellegzetesebb polgári asszonyalakja Ann Wickers. Regényének – Ann Wickers – címadója egy nagyszerű asszony, aki mindenben jártas, mindenről véleménye van, művelt, okos, de végül egy férfi mellett és anyaként rádöbben, hogy igazi hivatása az anyaság.
Kiemelkedő munkásságáért 1930-ban neki ítélték oda az irodalmi Nobel-díjat – ő volt az első amerikai, aki megkapta a rangos irodalmi elismerést. Nem mintha nem lett volna még olyan szerző előtte, aki ugyanolyan szépérzékkel, ugyanolyan remekül vagy még jobban ne írt volna, de Sinclair Lewis szakított az Amerikát dicsőítő, önelégült stílussal. Ő a bírálni valót látta és mutatta be, az átlagemberek történeteit használva hozzá, de ugyanakkor az amerikaiak voltak azok, akikhez ragaszkodott, és tisztelte őket. Azok az emberek, akik olvasták a műveit, helyeslően bólogattak és azt mondták: „ilyen az amerikai élet, ilyen az amerikai ember”.
A díj után a szerző még kilenc regényt jelentetett meg. Egészsége azonban egyre jobban cserbenhagyta, és ahogy mind jobban és jobban megbetegedett, egyre jobban elvonult a külvilágtól, nem találta helyét a világban, végül Olaszországban állapodott meg. Rómában halt meg, 1965. január 10.-én, halálát szívbénulás okozta, amelyben nagy szerepet játszott minden bizonnyal előrehaladott alkoholizmusa is.