Jack Kerouac 1922. március 12-én született a Massachusetts állambeli Lowellben; Jean-Louis Lebris de Kerouac néven jött a világra, a szülei a kanadai Québecből származó franciák voltak, otthon franciául beszéltek, a fiú is csak hat éves korában tanult meg angolul, és nem beszélte folyékonyan a nyelvet egészen tizenéves koráig. Később néhány versét és költeményét is franciául írta, élete utolsó éveiben barátjának, Allen Ginsbergnek írt levelében is azt írta: szeretné ismét a szülei anyanyelvét beszélni a hétköznapokon is. Az anyja mélységesen vallásos nőszemély volt, a katolikus vallásra nevelte mindkét fiát. Kerouac élete végéig megmaradt hű katolikusnak, egyszer egy riporternek is azt mondta: ő nem hippi, hanem katolikus.
Négy éves volt, amikor bátyját, a kilenc éves Gérard-t elveszítette. A fiú reumás láz áldozata lett, ez mélyen megviselte Kerouacet, ahogy a család is nehezen tért napirendre a tragédia fölött: az anyja a vallásban keresett vigaszt, az apja inni és dohányozni kezdett, különböző szerencsejátékok hajhászásába menekült. Kerouac az esetet a Visions of Gerard c. regényében dolgozta fel.
Sportos alkatának köszönhetően az iskolai amerikaifutball-csapat legjobbja volt, ennek köszönhetően kapott ösztöndíjat is a Columbia Egyetemre. Elsőévesen azonban egy sérülés miatt a karrierje kisiklott, és kimaradt az egyetemről is. A városban azonban még maradt, a barátnőjével Edie Parkerrel egy ideig még az Upper West Side közelében éltek New Yorkban, és ebben a korszakban ismerte meg azokat az embereket, 
akikkel később közösen a beatnemzedéket alkották. 1942-ben belépett a tengerészethez, de alig pár nap múlva alkalmatlannak találták és leszerelték. 1944-ben a rendőrség letartóztatta David Kammerer meggyilkolása ügyében való bűnrészesség vádjával. Kammerert a St. Louis-i Lucien Carr, Kerouac egy barátja ölte meg, de állítólag önvédelemből cselekedett. Kammerer rajongása Carr iránt agresszív zaklatásba csapott át, mire Carr egy alkalommal megkéselte, aztán Kerouacet kérte meg arra, hogy segítsen a nyomokat eltűntetni. Később William S. Burroughs tanácsára feladták magukat a rendőrségen; Kerouacet végül egy 2500 dolláros óvadék ellenében helyezték szabadlábra, amelyet a barátnője fizetett ki. Kerouac megígérte, hogy feleségül veszi, amiért gyakorlatilag kiváltotta őt a rácsok mögül, de a házasságot egy évvel a történtek után semmisnek nyilvánították. Később Burroughsszal közösen írta meg azt a regényt, amelyik az esetet elmeséli (And the Hippos Were Boiled in Their Tanks), de a könyvet csak 2008-ban, jóval a két szerző halála után adták ki.
Joan Havertyt 1951-ben ismerte meg, Kerouac egy közeli barátjának, Bill Canastrának volt a barátnője. Canastra életét vesztette egy bizarr balesetben a Bleecker Street-i metróállomáson, Kerouac pedig alig egy hónappal később feleségül vette Havertyt. Ez a házasság sem tartott soká, a nő nyolc hónappal később elhagyta, miközben a szíve alatt Kerouac gyerekét hordta. Kerouac tagadta, hogy a kislány az övé volna, míg aztán egy apasági teszt kilenc évvel később igazolta, hogy Jan Kerouac Jack lánya. Noha később végül találkozott a lányával és párszor beszélgettek, az életébe nem fogadta be, nem kezelte lányaként.
Kerouac szinte állandóan írt, és már gyerekkorától írónak készült. A barátainak és a családtagoknak írt személyes leveleiben is terjengősen fogalmazott, mindig aprólékosan részletezte mindennapjait és gondolatait. Egyetemi évei alatt a Columbia Daily Spectator számára írt sport témájú cikkeket, majd a The Lowell Sun sportújságírója volt. Mindenhová magával cipelte jegyzetfüzeteit és mindent lejegyzett. Első regényét 1942-ben írta, rögtön a tengerészetnél tett rövid „látogatása” után. Így a The Sea is My Brother tekinthető első regényének, bár ő soha nem volt megelégedve vele, kudarcnak érezte, és meg sem próbálta kiadatni. A könyv végül csak 2011-ben, 42 évvel Kerouac halála után jelent meg először. 
Első publikált regénye, a The Town and the City 1950-ben jelent meg, amikor ő 27 évesen a szüleivel élt a Queens közelében fekvő Ozone Parkban. A kritika pozitív fogadtatásban részesítette, ennek ellenére kevés fogyott belőle, a hírnév még váratott magára. Ebben az időszakban fogott hozzá leghíresebb könyvéhez, az Útonhoz is.
Az Úton két korábbi írásának, a The Beat Generationnek és a Gone on the Roadnak az ötvözetéből született, 1951 áprilisában fejezte be manhattani lakásán, amelyet ekkoriban második feleségével, Joan Havertyvel osztott meg. Az önéletrajzi ihletésű regény a szerző és barátja, Neal Cassady utazásait meséli el, végigvezetve az olvasót az Egyesült Államokon és Mexikón. A könyvet bizonyos Sal Paradise meséli el egyes szám első személyben, Cassadyt a regényben Dean Moriartynek nevezi. Mark van Doren, a Columbia Egyetem professzora úgy tudja, hogy Kerouac a könyv anyagát az évek során gyűjtötte össze, és a jegyzetfüzetébe írta. A szájról szájra terjedő és minden valószínűséggel a valóságalapot nélkülöző legenda szerint Kerouac a regény első, nyers változatát három hét alatt írta meg, miközben a felesége borsólevessel és jókora bögrében felszolgált kávéval táplálta. Kerouac 37 méternyi papírhengert fűzött az írógépbe, így megállás nélkül írhatott. A végeredmény még úgy is érthető volt, hogy Kerouac nem használt bekezdéseket, nem osztotta különálló fejezetekre az írását.
Kerouac minden bizonnyal hamarabb papírra vetette az Útont, mint azt végül sikerült is kiadnia. A kiadók sorra utasították el a kéziratot annak kísérletező stílusa miatt, és az sem tetszett senkinek, hogy Kerouac szimpatizált a kisebbségekkel és a háború utáni Amerika társadalmának peremére sodródott csoportokkal. Sok kiadó kifogásolta Kerouac szókimondó stílusát is, legfőképpen a drogfogyasztásra és a szexualitásra utaló szövegrészek esetében. Hat év telt el, míg az Úton megjelenhetett, ez alatt Kerouac tíz későbbi regényének a vázlatával készült el, közöttük olyanokkal, mint a Senkiháziak, a Doktor Sax, a Tristessa vagy Az elhagyatottság angyalai. A Viking Press végül 1957-ben vállalta az Úton kiadását, de a szöveg jelentős átírását kérte. A szexuális töltetű bekezdéseket törölték a kéziratból, az egyes szereplők nevét álnevekkel helyettesítették. A Viking Press 2007-ben, a regény megjelenésének 50. évfordulóján aztán kiadta az Úton cenzúrázatlan változatát is.
Az Úton meghozta a várva várt sikert – a könyv megjelenésének híre Kerouacet új, floridai lakásán érte. A New York Times az írót az új generáció hangadójának nevezte, egy csapásra nagy amerikai szerzőként üdvözölték, az Allen Ginsberghez, William S. Burroughshoz és Gregory Corsóhoz fűződő barátsága hirtelen a hírhedt beatnemzedék megtestesülését jelentette. A kiadók hirtelen olyan kéziratok után kezdek érdeklődni, amelyeket korábban nem kívánt írásoknak tituláltak, s amelyeket előtte egy sor kiadó elutasított. Kilenc hónappal a regény megjelenése után Kerouac már nem érezte magát biztonságban az utcán: egyszer New Yorkban egy 
éjszakai bár előtt alaposan elverték, barátját, Neal Cassady-t, aki az Úton másik szereplőjeként lett híres, feljelentették és marijuanával való kereskedés miatt letartóztatták.
Az Útonra azóta szinte minden esetben úgy hivatkoznak, mint a második világháború utáni beatnemzedék meghatározó munkájára, Kerouacet pedig rögtön kikiáltották a beatnemzedék királyának, bár ő mindig is tiltakozott ez ellen. A beatnemzedék kifejezést maga Kerouac használta először, amikor Herbert Hunckével, írótársával beszélgetett – ennek ellenére gyakran kijelentette, hogy ő nem hippi. Hogy ezt valamiképp igazolja, 1958-ban kiadta a Dharma bohókat, amelyben a buddhizmussal való kapcsolatáról mesél. A Dharma bohókat állítólag ugyanúgy írta, mint hat évvel azelőtt az Útont: egyetlen papírtekercsre, hogy az ívek cserélgetése az írógépben ne szakítsa meg a munkában.
1959-ben a filmiparba is belekóstolt: ő írta a Pull My Daisy c. filmet, amelyet egy 1957-es színdarabja alapján adaptált. A film eredetileg a színdarab címét, a Beat Generationt viselte volna, ám az MGM megelőzte a produkció készítőit, és piacra dobott egy filmet ezzel a címmel. Később negatív tapasztalatot is szerzett ezen a téren: 1960 és 1964 között a CBS Route 66 című sorozata két olyan fiatal kalandjait meséli el, akik egy Corvette-tel bejárják Amerikát, kalandra éhesek és alkalmi munkából tartják el magukat. Kerouac úgy érezte, hogy a sorozat készítői ellopták az Úton alapötletét, és be akarta perelni a CBS-t és a Chevrolet-t, de végül eltanácsolták ettől a szándékától. Az Útont végül hosszú készülődés után 2012-ben filmesítették meg, Paradise-t Sam Riley, Moriartyt Garrett Hedlund alakította.
Kerouac 1969. október 21-én hunyt el a floridai St. Petersburg-ban, miután súlyos hasfájdalmakkal szállították kórházba. A halálát belső vérzés okozta, amely alkoholbetegsége miatt következett be májzsugor szövődményeként. Ekkor harmadik feleségével, Stellával és édesanyjával élt együtt. Szülővárosában, a massachusettsi Lowellben temették el. Már életében híressé vált, elsősorban az Útonnak köszönhetően, de a kritikai elismerést csak halála után kapta meg. Halálakor kevesebb mint 100 dollár vagyont hagyott maga után; becslések szerint a regényei eladásából befolyt összegeknek köszönhetően ez a 2000-es évek elejére elérte a 20 millió dollárt.