1935-ben született a Colorado állambeli La Juntában, a szülei egy tejgazdaságot működtettek. 11 éves volt, amikor a család Oregonba költözött. 
A mágia, a hipnotizálás és a hasbeszélés foglalkoztatták, na meg a bírkózás – a tanulásban nem járt élen. A középiskolában és a kollégiumban is bajnok bírkózó volt, és közel volt ahhoz, hogy az Egyesült Államokat a Nyári Olimpiai Játékokon is képviselje, ám egy vállsérülés végül véget vetett bírkózó karrierjének. A bírkózás mellett rengeteget olvasott, filmeket nézett – példaképeinek John Wayne-t, Edgar Rice Burroughst és Zane Grey-t nevezte. 1957-ben az oregoni egyetemen újságírói diplomát szerzett, 1958-ban ösztöndíjjal jutott be a Stanfordra, ahol kreatív írást tanult. Itt látott hozzá első regényének, a Száll a kakukk fészkére címűnek.
A regényt 1959-ben fejezte be, de csak 1962-ben adták ki. Ma már a legjobb amerikai irodalmi művek közé sorolják, ám megjelenésekor nagy port kavart, főleg annak szexuális tartalma miatt. Kesey a műben veteránkórházi tapasztalatait írta meg: 1959-ben, pénzhiánnyal küzdve, részt vállalt egy, a CIA által finanszírozott kísérletben. A pszichoaktív drogok (LSD, pszilocibin, meszkalin, kokain) hatásait tesztelték embereken, de – a kísérleti alanyokon tapasztalt változásokat látva – kétharmad úton leállították a kísérleteket. Kesey a kísérleti nyúl szerepe mellett betegfelvigyázói munkát is vállalt a kórház elmeosztályán. 
Az itt tapasztaltak inspirálták a regény megírására. A mű alapján színdarab és film is készült, és mindenhol tarolt. Hollywoodban Milos Forman rendezett a regényből nagy sikernek örvendő filmet, az 1975-ös Oscar-díj átadáson az öt legfontosabb kategóriában söpörte be az alkotás az aranyszobrocskákat. Ez korábban csak egy filmnek sikerült, azóta is csak A bárányok hallgatnak tudta megismételni ezt a díjesőt.
Eredetileg Kesey is tagja volt a stábnak, a forgatókönyv írásánál segédkezett volna, ám nem találták a közös hangot a producerekkel, és végül kivonta magát. Kesey később azt állította, hogy soha nem nézte meg a filmet, de az sem tetszett neki, amit hallott róla. Kifogásolta, hogy a sztorit, a könyvvel ellentétben, nem Bromden meséli el, és Jack Nicholsont sem találta megfelelőnek Randle McMurphy szerepére – ő maga Gene Hackmant szerette volna. A kifogásainak hangot is adott: beperelte az alkotókat, és nyert. A film sikerének azonban ez sem árthatott.
A regény sikerét követően a háta mögött hagyta Stanfordot, és San Francisco mellé költözött, La Hondába. Saját rezidenciáján Acid Tests név alatt elhíresült partikat szervezett barátainak, ahonnan természetesen nem hiányozhatott az LSD és a rockzene sem. Marijuana birtoklásáért végül 1965-ben letartóztatták, de a törvény elől Mexikóba szökött. Nyolc hónappal később tért vissza az Államokba, lóháton – ekkor újra bilincs kattant a csuklóin.
Öt hónapos börtönbüntetését a kaliforniai Redwood Cityben töltötte le, utána hazatért Oregonba a szülei farmjára, a tejgazdasághoz.
Utolsó írását a Rolling Stone magazin számára írta a 2001. szeptember 11. terrortámadásokat követően. Ebben a békére szólította fel az embereket. Októberben műtétetnek vetették alá egy májdaganat miatt. A beavatkozást követően nem épült fel, komplikációk léptek fel, és 2001. november 10-én elhunyt. 66 éves volt.